Деятельность Блажко С.Н. многогранна. Он проводил большую научную, педагогическую и общественную работу, заложил основы главных направлений научных исследований, ставших традиционными для астрономии, и воспитал достойную смену. Стал одним из выдающихся специалистов по изучению звёзд. Наблюдения, выполненные учёным, высоко ценились во всем мире.

Группа московских астрономов в 1901 году.
Слева направо: сидят - П.К. Штернберг, Л.П. Цераская, Ф.А. Бредихин, В.К. Цераский;
стоят - С.Н. Блажко, С.А. Казаков и Б.П. Модестов.

Трудовая деятельность началась в 1894 г., когда С.Н. Блажко являлся штатным ассистентом Астрономической обсерватории при Московском университете (с 1917 года МГУ). Он был продолжателем Московской научной школы исследователей переменных. Учителями его были профессора: Витольд Карлович Цераский и Фёдор Александрович Бредихин, а коллегой по работе — Павел Карлович Штернберг.

В 1895 г. С.Н. Блажко начал систематическое фотографирование звездного неба для обнаружения переменных звезд. Вместе с этим в течение десятилетий он проводил визуальные наблюдения блеска переменных звезд, в том числе и открытых Московской обсерваторией.

Педагогическая деятельность С.Н. Блажко началась в 1896 году, когда ему поручили проводить занятия по курсу практической астрономии в Московском университете.

В 1904 г. на аппаратуре собственной конструкции ему удалось сфотографировать спектры двух метеоров. Через три года он получил спектр еще одного метеора. В течение многих лет они были в числе пяти, известных в мировой литературе. Результаты расшифровки этих спектров в 1907 г. опубликованы С.Н. Блажко в статье «О спектрах двух метеоров». Это одно из первых подробных исследований спектра метеора.

С 1900 по 1918 гг. он вёл занятия на Высших женских курсах.

С 1909 по 1919 гг. Сергей Николаевич преподавал в Народном университете имени А.Л. Шанявского и уже в 1910 г. он становится приват-доцентом кафедры астрономии и геодезии при Московском университете.

Особое внимание Сергей Николаевич обращал на затменно-переменные звезды. В 1911 г. вышел в свет его труд «О звездах типа Алголя», в котором была впервые изложена полная теория затменно-двойных звезд. Впервые проанализировал влияние потемнения к краю диска звезды на форму кривой блеска и на определение элементов орбиты, указал метод учета этого эффекта. Обнаружил изменения периодов и формы кривой блеска ряда короткопериодических переменных звезд типа RR Лиры. Эти явления получили в мировой литературе название «эффект Блажко».

Прибором собственной конструкции сфотографировал
солнечную корону в поляризованном свете, участвуя в наблюдении
полного солнечного затмения (1914 г.)

В 1918 г. С.Н. Блажко становится штатным профессором Московского университета.

1918 г. — профессор Московского университета. Читал: «Курс общей астрономии», «Курс практической астрономии», «Курс сферической астрономии», «Курс общей астрофизики», «Успехи астрономии за последние десятилетия», «Курс практической астрофизики», обучал студентов проводить астрономические наблюдения.

1918 - 1920 гг. — заместитель директора Московской обсерватории,

Новый оригинальный способ фотографирования малых планет для их обнаружения Сергей Николаевич опубликовал в 1919 г. Эта работа и совокупность его исследований по переменным звездам принесли ему широкую известность.

Предложил новый способ обнаружения астероидов по фотографиям, разработал оригинальный метод определения координат светил,
далёких от оптического центра пластинки. Результатом его многолетних фотографических обзоров стала «стеклянная библиотека»
Московской обсерватории (1919 г.)

1920 г. – директор Московской обсерватории,

Как общественный деятель Сергей Николаевич с 1922 года был Членом университетской Комиссии помощи голодающим.

1922 - 1930 гг. – член Президиума Ассоциации научно – исследовательских институтов при физико-математическом факультете Московского университета,

1922 - 1931 гг. – директор НИИ астрономии и геодезии при МГУ.

В 1929 г. он был избран членом-корреспондентом Академии наук СССР. Московская научная школа «переменщиков» была создана С.Н. Блажко, и не случайно более двадцати лет он был председателем Центрального бюро, а затем – председателем комиссии по изучению переменных звезд в Астросовете Академии наук СССР.

Блажко С.Н. – изобретатель, автор ряда оригинальных конструкций, таких, как бесщелевой звёздный спектрограф, прибор для обнаружения переменных звёзд на астронегативах (блинк-микроскоп),
приспособления в меридианных инструментах для ослабления блеска
при наблюдениях моментов прохождений звёзд, специальной лупы
для отсчитывания разделённых кругов и др.

29 июня 1931 года было принято решение объединить Государственный Астрофизический Институт, Научно-исследовательский институт астрономии и геодезии МГУ и Астрономическую обсерваторию МГУ  имени  П.К. Штернберга  в  Объединённый  Государственный  Астрономический  Институт  имени  П.К. Штернберга (ГАИШ), входящий в систему МГУ и выполняющий все его учебные задания. С.Н. Блажко стал одним из организаторов и ведущих учёных нового института, а во время Великой Отечественной войны   Сергей   Николаевич   руководил    вычислительным   бюро   ГАИШ,   находившимся   в  эвакуации
(до 1944 года) в Свердловске.

1931 - 1937 гг. – заведующий кафедрой практической астрономии.

Именем выдающегося астронома Сергея Николаевича Блажко
назван кратер на оборотной стороне Луны и 3 октября 1935 г.
в Симеизской обсерватории была открыта малая планета № 2445, названная в его честь. Таким образом,
было увековечено имя великого учёного.

1937 - 1953 гг. – заведующий кафедрой астрометрии механико-математического факультета МГУ.

Блажко С.Н. свыше 20 лет возглавлял Комиссию по изучению переменных звёзд при Астрономическом совете АН ССР, избирался членом Международного Астрономического Союза (с 1938 г. ), был членом редколлегий «Астрономического журнала» и бюллетеня «Переменные звезды».

Сергей Николаевич избирался членом Германского астрономического общества, но в знак протеста против погромов фашистами мирного еврейского населения в 1938 году он объявил о своём выходе оттуда.

В 1944 году С.Н. Блажко был избран Почётным членом Московского общества испытателей природы.